A estreia como treinador de equipes profissionais aconteceu em 1997, no Esporte Clube Guarani de Venâncio Aires, equipe em que já havia atuado como atleta e também como técnico nas categorias de base. O primeiro título da carreira aconteceu em 2002, com a conquista do Campeonato Gaúcho, melhor resultado alcançado pelo clube em competições oficiais até hoje. Em seguida, Mano teve ainda rápidas passagens pelo Brasil de Pelotas e pelo Iraty, do Paraná.
O nome de Mano Menezes passou a ser reconhecido no futebol nacional em 2004, quando, frente ao 15 de Novembro, da cidade de Campo Bom (RS), chegou à semifinal da Copa do Brasil e conquistou o 3° lugar. Durante campanha neste que é considerado o segundo torneio mais importante da modalidade no país, superou grandes times do futebol nacional. Após o feito histórico, foi a vez de comandar o Caxias até o início de 2005.
No mesmo ano, o técnico foi contratado pelo Grêmio e tinha nas mãos a responsabilidade de levar o Tricolor gaúcho de volta à primeira divisão do Campeonato Brasileiro. Mano foi além. O jogo que decidiu o título da Série B, contra o Náutico, ficou conhecido como “A Batalha dos Aflitos” e até virou filme. No comando de uma das partidas mais importantes da trajetória do clube, no Estádio dos Aflitos, em Recife, o treinador entrou em campo com os jogadores precisando de um empate contra o Náutico, mas o que tinha tudo para ser apenas mais um jogo entrou para a história. Com quatro jogadores expulsos e dois pênaltis marcados contra e não convertidos, o grupo conseguiu marcar um gol no fim da partida, carimbando o passaporte de volta a elite do futebol. Assim, Mano se firmava entre os grandes treinadores do futebol brasileiro.
Em 2006, ainda no Grêmio, conquistou o título do Campeonato Gaúcho sobre o Internacional no clássico Gre-Nal e alcançou o terceiro lugar no Campeonato Brasileiro logo em sua volta, classificando o clube para a Copa Libertadores da América. No ano seguinte, levou o Grêmio ao bicampeonato gaúcho e à final da Libertadores, disputada pela última vez pelo clube em 1995. Antes de decidir em casa a taça com o Boca Juniors, da Argentina, que acabou ficando com o título, o time eliminou o São Paulo nas oitavas-de-final e o Santos na semifinal.
Após uma trajetória de sucesso pelos clubes gaúchos, Mano Menezes aceitou um novo desafio na segunda divisão: levar o Corinthians de volta para a Série A. Para a alegria da fiel torcida corintiana, o resultado foi o esperado e a equipe tornou-se campeã de forma antecipada da Série B do Campeonato Brasileiro de 2008, garantindo o seu retorno à primeira divisão com folgas. Além deste feito, o clube foi finalista da Copa do Brasil na mesma temporada, ficando com o vice-campeonato.
A campanha comandada pelo treinador em 2009 resultou em duas grandes conquistas. A primeira delas foi a de campeão Paulista de forma invicta, feito que não era alcançado por um clube desde 1972, e a segunda foi a taça de campeão da Copa do Brasil pela terceira vez na história do Corinthians, vencendo o Internacional na final. Com o título, o grupo garantiu a vaga na Copa Libertadores da América de 2010.
No dia 23 de julho de 2010, após liderar o Timão por 10 rodadas no Campeonato Brasileiro, Mano foi convidado para o cargo mais visado pelos técnicos no país: comandar a Seleção Brasileira. A estreia na nova posição aconteceu cerca de um mês depois. O momento era de renovação, em busca de uma nova base visando a Copa do Mundo de 2014.
Sua trajetória na equipe canarinho começou com o pé direito, com vitória sobre os Estados Unidos por 2 a 0. Ao longo dos dois anos e meio em que permaneceu como treinador da Seleção, foram 40 partidas, sendo 27 vitórias, seis empates e sete derrotas. Com 72% de aproveitamento, a equipe de Mano balançou as redes 84 vezes e conquistou duas taças do Superclássico das Américas, em 2011 e 2012, frente à Argentina, no maior clássico do futebol mundial. Além destes títulos, levou a equipe à final dos Jogos Olímpicos de Londres 2012 depois de 24 anos e, invicto até então, saiu da disputa com a prata.
Antes da despedida de Mano Menezes da Seleção Brasileira, ele deixou seu nome na história do time ao comandar a partida de número 1000 da equipe. O último jogo como treinador da seleção canarinho terminou com uma emocionante vitória. Depois de decidir nos pênaltis (4 a 3) com a Argentina o título do Superclássico das Américas, ele deixou o cargo no dia 23 de novembro de 2012.
